隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗(综述)

近期Medscape出版综述,对隐球菌性脑膜炎的结论和药物停止了综述。,压力流传的药物指路标的迹象根底。。

隐球菌病在全球视野内每年约有精彩的的新发传染诉讼,撒哈拉以南非洲的,亡故率社会地位四,每年大概有60万人死于这种弊病。。播散性隐球菌病,在津巴布韦,这是脑膜炎的材料原因。;在马拉维,脑膜炎40%例。

隐球菌病由隐球菌属的厚荚膜酵母传染事业。时新隐球菌和格特隐球菌是人隐球菌病的次要病原。复兴隐球菌可着陆血浆分类学分为5类:A、B、C、D与A/D ,Serotype B和C是复兴隐球菌。,A是复兴隐球菌Gruii的变异的(C)。 neoformans var. grubii),D是单独新变异的(C)。 neoformans var. 新情报。

着陆分子序列剖析,复兴隐球菌和复兴隐球菌是两个变异的。。每个变体可更进一步的分为4个次要的分子亚型。,他们的利基各两样样的人(表1)。复兴隐球菌是全球散布的。,在鸽派人士粪便中可见。、壤和无主的使溃疡。复兴隐球菌次要散布在寒带和亚寒带CL。,它存支持物桉属植物中。。其它类型的隐球菌,如albudius隐球菌、劳伦特隐球菌和Cryptococcus luteolus,人类罹病性性较低。

表1。隐球菌的地理散布
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隐球菌病的流传病学

1894年,31岁女性播散性弊病,Cryptococcus与攀交托。,所以,复兴隐球菌可罹病性于人类。。1905年,von Hansemann率先作为示范了隐球菌脑膜脑炎的诉讼。。在后天不受影响的性缺陷综合征兆(AIDS)流传在前。,复兴隐球菌难得事业批评的的人类弊病。

获得性不受影响的缺陷综合征的流传,通向了隐球菌病的诉讼神速增长。在美国, 药物前HAART(高活跃抗逆转录PCR技术病毒处理),86%的隐球菌病参考HIV传染有耐性的;每年HIV有耐性的的隐球菌非难(66 诉讼/ 1000)内行高于非HIV有耐性的。 包围/ 1000万。

非HIV有耐性的,产生隐球菌病最大的风险以代理商的身份行事包罗恶性瘤、中消、甾类化合物药物、肝嫁接与肝嫁接、慢性弊病如肾效能破产。

HAART药物的开展通向公司的明显缩减。,可是,隐球菌传染的非难仍绝对不变。。

撒哈拉以南非洲的,隐球菌病是HIV传染有耐性的致死的高音部病因。南非HIV传染者,非难为95。 120 包围/ 1000万;在 AIDS有耐性的 (精确地解释为CD4) < 200个细胞/mm3) 中,非难为14 例/ 1000。在东南亚,每年新增超过10万 例的隐球菌病;在亚洲,隐球菌病的弊病负担在AIDS有耐性的中最大,1/3的脑膜炎有耐性的为隐球菌性脑膜脑炎。

隐球菌病的当主人易有知觉的

隐球菌在一带中广泛器械在。,喝性传染。最好者发出吼叫声传染次要参考幼雏。,但也有器械着的成年人的报道。。巨噬细胞募集和使易于感光的细胞不受影响的应对、弊病把持是非常重要的。,移动暗藏传染。Th1细胞不受影响的应对及其后代γ干扰素、瘤假死制约以代理商的身份行事α、白介素12、白血球介素18缩减真菌传染、弊病扩散的警起注意要的效能。;而Th2细胞不受影响的应对与弊病的扩散顾虑。。

不受影响的缺陷当主人,暗藏传染的重行使易于感光是继发性隐球菌病的机制。AIDS有耐性的,CD4+ 用尽T细胞。,它伤害复兴隐球菌传染的不受影响的应对效能。。HIV传染可通向Th1病毒传染 细胞以代理商的身份行事表型转变 以 Th2 表型显性,加深了隐球菌病的播散。除此之外, HIV 打性蜂房的巢室巨噬细胞,减弱了他们把持隐球菌传染的容量。。

隐球菌病的临床表现

隐球菌病的临床表现各两样样的人,这可以显得不错是无征兆的弊病。、产地肺或播散性病变。播散性病变可在无论哪个器官中领悟。,但蜂拥而入脑脊髓更轻易事业脑膜瘤。,偶然也会事业集合在点上的颅内肉芽瘤。,隐球菌性瘤。

脑膜脑炎有耐性的,类型征兆是猛烈令人头痛的事。;令人头痛的事持续数缜密思考过的数月。,伴回想制约、倾向零钱,发烧,昏睡苏醒。脑脊髓的其他的征兆包罗脑浮肿(交通)。、小乳头状突起浮肿致视觉缺失、破裂性感音性耳聋、颅激励平息、体育运动和觉得拒绝、小脑效能拒绝与癫痫。表2总结了美国。、三例POPD有耐性的脑膜脑炎的普通的临床表现。

表2。 住院有耐性的脑膜脑炎的临床表现11.jpg

a:集合在点上的激励效能拒绝的迹象包罗颅激励平息。、视小乳头状突起浮肿、半身不遂、视觉缺失、耳聋与截瘫。

b:精确地解释为格拉斯哥苏醒生水垢。<13分。

c:右旋糖< 2.2 mmol/L (40 mg/dL)。

d:白血球≥ 20 cells/mm3

e:白血球≥ 5 cells/mm3

f:脑脊髓液决定因素平均值,白血球计数5/平方毫米(视野)) 0~1250,以单环的细胞尽);右旋糖程度 ();朊程度1.1 g/dL (视野) )。

撒哈拉以南非洲的有耐性的,临床表现一般地推延。,末期弊病以集合在点上的激励效能缺陷为特点。。隐球菌性脑膜炎是有耐性的追求的急诊精确地解释弊病。。令人头痛的事是最普通的的征兆。,绝大多数有耐性的有假性脑膜炎。。

真菌次要集合在蛛网膜的下腔和蛛网膜的下腔。,街区性脑脊髓液排水不要,所以颅内压增高是普通的的。,交通性脑浮肿。较高的CSF吐艳压力与较差的临床结束互插。。

前脑部征兆也会呈现。,通常是鉴于颅内压破产。。病人呈现盯着体育运动平息。、小乳头状突起浮肿与总额目力丧权辱国。眼内隐球菌病相对地勉强,它可事业眼内炎或整齐的违反视激励。。

隐球菌性脑膜炎的结论

隐球菌病可经视觉评价、一套病理反省、细菌培育黑金色、黑色寻觅血液、脑脊髓液和尿中隐球菌反日的结论。隐球菌在血液中撞见。、脑脊髓液和一套,为单细胞有秩序系系,聚糖和囊膜为特点的。

印度书本知识染上或粘上显微镜撞见有秩序系。,可以身份证明。印度印刷油墨染上或粘上是一种惯例的染上或粘上方式。,它可以玷污配乐而责备真菌密封剂。,暴露明星之夜的使有特色。印度签名染上或粘上的敏有知觉的和种特性两样。,一般地支持物观察员的发现。,流去的白血球可被认为理所当然是真菌。。这种生物也可以培育。,更进一步的结论。

以下染上或粘上技术表现于一套非常状态结论。吉姆萨染上或粘上不得不对其中的一比有秩序系系停止染上或粘上。,所以,它是不经用的。。Hematoxylin eosin染上或粘上不染上或粘上密封剂。,隐球菌仅是弱的。。Gomori 高碘酸-乌洛托品银染上或粘上可以与O壁上的醛基结婚。,黑染真菌,密封剂不染上或粘上。。粘霉菌素染上或粘上或阿尔西兰染上或粘上,密封剂可以被染成白色或蓝色。。

在一套中,异乎寻常地对不受影响的效能正规的的当主人。,复兴隐球菌可被肉芽瘤包装盒。:隐球菌被巨噬细胞吞噬。,事业燃烧弹回,上皮样肉芽瘤排队,环淋巴细胞;肉芽瘤无干酪样假死制约。。不受影响的缺陷有耐性的,可能性缺少肉芽瘤病。,但有包囊细菌的假性囊肿。,外周环是巨噬细胞和淋巴细胞。。

脑脊髓液决定因素的评价,如细胞计数、右旋糖和朊质程度、开启压力等,隐球菌脑膜脑炎的结论评价。

任一诉讼报道中,40隐球菌性脑膜炎、中消。、恶性瘤、结节病和其他的风湿病性弊病有耐性的,非常脑脊髓液决定因素:约97%的有耐性的有非常的细胞计数。,6 ~ 808 A/MM3,淋巴细胞占白血球总额的8。 100%;90%的有耐性的有较高的朊程度。,55%的有耐性的血糖程度较低。;64%的有耐性的有较高的吐艳压力。。

末期HIV传染,呈现隐球菌脑膜脑炎有耐性的,CSF可显示类型的白血球计数和较高的朊程度。,但否认始终跟低碳水化合物程度(表2)。

血浆中、脑脊髓液和尿液中查找隐球菌荚膜反日是诊断隐球菌病相对地踏实的方式,可以器械乳胶漆团实验。、酶不受影响的剖析与一种新的横向流剖析方式。

人工合成胶乳团实验从前器械了数十年。,敏有知觉的和种特性均高于印度印刷油墨染上或粘上。;抗隐球菌对称体包封乳胶漆颗粒。,当相遇隐球菌反日时产生团弹回。,排队可见大规模的。;测量法的敏有知觉的和种特性与厂商两样。。

四种两样字号乳胶漆团药剂的匹敌详细地检查,血浆敏感度为83。 %~ 97%,未器械链霉朊酶的药剂血浆中敏有知觉的最小量;血浆种特性为93。 %~ 100%;但CSF的敏有知觉的和种特性较高。,易感知为93。 ~100%,种特性为93 ~ 98%。

脑脊髓液酶不受影响的测定易感知为100%,种特性为98%。酶不受影响的剖析法匹敌,乳胶漆团实验的次要缺陷是人工伪造。,水果更客观。。

横向滂沱剖析是在2009创造的。,它是一种不受影响的色谱剖析法。。金结婚的抗隐球菌单克隆对称体与隐球菌反日结婚后可在测量法膜上沉淀为测量法穗带,对照羊的IgG对称体沉淀为对照条。。男性化的水果为试卷条和对照条。,反抗性的水果仅为对照条。。

侧流剖析方式的易感知和种特性均为H。,与酶不受影响的剖析和人工合成胶乳AGG的水果高等划一。;它的创造彻底零钱了隐球菌的结论。,伪造复杂便利。,不喜欢专门职业者。,不喜欢专业的实验室的器具。,它也可以在野外停止。。

隐球菌性脑膜炎的药物

也许不药物,隐球菌脑膜脑炎一般地是致命的。,晚期结论即时药物对挽回性命十分重要。能无效阻力Cryptococcus ar的传统的诚实无欺的、Azole与氟胞核嘧啶。类型隐球菌性脑膜炎的药物包罗2周的不明推论式T、具体化和附加药物8周。、防腐处理药物一段时期废止再发作。推荐信的药物节目如表3所示。。

表3。两样类型隐球菌性脑膜炎的药物选择
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两性霉菌素B和氟胞核嘧啶的结婚是单独超等的解决节目。,全球推荐信。可是,Amphotericin B和氟胞核嘧啶具有较强的毒性。,它能事业肾毒性。、无活力和中性粒细胞缩减,动脉给药和药物毒性监视是必要的的。。在撒哈拉以南非洲的和亚洲比地域。,Flufluorcytosine责备临床上表现的或高价的。。偏僻地域,Amphotericin B常常出勤。,其价钱、互插毒性的监视和经营障碍临床器械。。

大约详细地检查评价两性霉菌素B单药的器械。、两性霉菌素和氟康唑、Fluconazole与氟胞核嘧啶、Fluconazole单药处理、两性霉菌素B短程处理代用处理的疗效;这些详细地检查的最大拘囿是小范本。、单感情详细地检查,评价药物节目的无效性是不敷的。。不在乎亡故率较高,但撒哈拉以南非洲的有耐性的,绝大多数有耐性的在不明推论式期接纳氟康唑单药药物。。

除抗真菌药物外,还需求额定的颅内压。,使还原亡故率。吐艳性脑脊髓液压力大于 25 cm 喷射有耐性的,腰神经揭穿是需求的,直到压力正规的。,也许压力持续累积而成,则需求排水。。

隐球菌性脑膜炎的毒性药物

两性霉菌素的毒性更大。,器械润泽的和4~6小时动脉滴注。,可以加重令人头痛的事、寒颤、发烧与集合在点上的弹回;肾毒性普通的,可通向小球滤除率使还原。,两性霉菌素可以矫正肾效能偏微商。;其他的肾毒性还包罗血钾过少和血镁过少。。足足的等渗补水前水合作用。,两性霉菌素肾毒性的最小量;每周监视电解液两遍。无活力是两性霉菌素B药物的另类的普通的副效能。,所以,每缜密思考过的少监视血红朊程度一次。。

氟胞核嘧啶具有骨髓毒性,中性粒细胞缩减、小盘缩减、无活力或血液血症,停药后,可以加重。。

除此之外,隐球菌性脑膜炎的药物、并发症与其他的传染当中的药物相互效能(如结核),它也赠送了最佳化药物的应战。,所以,朕必需品监视有耐性的的临床制约。。

防腐处理药物时期

每日推荐信氟康唑200千分经过公分。,停止防腐处理药物,废止再发作;防腐处理药物持续不受影响的效能复兴或HIV病毒,CD4 细胞计数持续3~6个月。 > 200 A/MM3。

隐球菌不受影响的复兴燃烧的结论与药物

HIV传染者的隐球菌不受影响的复兴燃烧综合征兆,非难为8%~49%。,可以看出,接纳无效药物的有耐性的,秩序对隐球菌反日的不受影响的应对可能性是机制。。

隐球菌不受影响的复兴燃烧综合征兆的冒险以代理商的身份行事、低端线CD4细胞计数、在脑脊髓液完整绝育前不适时的的停止逆转录PCR技术病毒药物然后药物初始病毒载量活肉落下,这种征兆可能性产生在逆转录PCR技术病毒T开端后数缜密思考过的数月。。

隐球菌不受影响的复兴燃烧综合征兆的药物,皮质甾类化合物表现于批评的的使习惯于下。。

隐球菌病抗病毒液药物的机遇

HIV传染伴隐球菌病有耐性的,抗病毒液药物的最佳机遇尚浊度。。时机性传染(如卡氏肺胚种虫肺炎),推延抗病毒液药物与获得性不受影响的缺陷综合征的活肉进食顾虑。辞谢有耐性的晚期抗病毒液药物,炎性综合征兆的不受影响的复兴风险累积而成。,但亡故率使还原。;CD4细胞计数低的有耐性的异乎寻常地大约。;结核性脑膜炎,晚期抗病毒液药物不克不及胜过临床水果。。

在津巴布韦的任一详细地检查中,有耐性的被随机分为晚期抗病毒液药物(诊断后72小时内)和推延抗病毒液药物(诊断后10周)两组,Fluconazole 800每天给占有有耐性的服用。 Mg从前,水果晚期药物组3年亡故率较高。 vs. 54%, p = 0.006)。

乌干达隐球菌性脑膜炎有耐性的的临床剖析,与 推延抗病毒液药物(抗菌的药物后5~6周),晚期抗病毒液药物(1~2周从amphotericin B开端)。

所以,绝大多数专家推荐信隐球菌性脑膜炎和HIV传染有耐性的。,异乎寻常地是接纳Fluconazole单药处理药物的有耐性的,推延抗病毒液药物无论如何4周。。

隐球菌病的警

批评的不受影响的抑制(CD4) 细胞计数< 100 A/MM3)、伴有HIV传染的隐球菌病,弊病负担十分沉重。缩减HIV的罹患、促进抗病毒液药物、当CD4计数较高时开端抗病毒液药物等措施,可以明显缩减隐球菌病的产生。

CD4 细胞计数< 100 A/MM3的有耐性的,停止隐球菌反日测量法筛查隐球菌病,对于筛查水果男性化的的有耐性的更进一步的排除隐球菌脑膜炎的可能性,晚期药物无征兆性隐球菌病(不在乎尚无最佳药物节目),可缩减隐球菌病的亡故率。

简言之,隐球菌性脑膜炎仍是AIOS互插亡故的材料原因,它也不受影响的缺陷有耐性的最普通的的真菌病经过。。隐球菌病的使容易性结论已有明显的先进,结论实验可以在缺少实验室的器具的使习惯于下停止。。撒哈拉以南非洲的,促进大规模筛查突出,它可以明显缩减传染者的全部含义。。

紧接在后的的详细地检查需求考虑到开展低价钱。、毒性较小、与两性霉菌素B和氟胞核嘧啶相当的内服抗菌药物,使还原隐球菌互插亡故率。现下,两性霉菌素B和氟胞核嘧啶的药物对齐、使还原成本累积而成供给,这应该是撒哈拉以南非洲的内阁的头号主项。。

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